Unatoč 29 neobjašnjivih smrti FDA i dalje odobrava Modernino novo mRNA cjepivo protiv gripe.
29 nerazjašnjenih odnosno iznenadnih smrtnih slučajeva među primateljima Moderninog mRNA cjepiva protiv gripe, dvanaest u usporednim skupinama, niti jedna obdukcija preminulih sudionika istraživanja Moderne – a FDA ipak daje zeleno svjetlo. Teške sistemske reakcije na cjepivo također su se pojavljivale više od šest puta češće nego kod konvencionalnog usporednog pripravka. Ono što bi kod nove tehnologije lijekova zapravo moralo biti razlog za posebno temeljitu provjeru sada će se, nakon odobrenja, i dalje pratiti – djelomično sve do 2031. godine.
Dana 5. kolovoza američka Agencija za hranu i lijekove (FDA) odobrila je Modernino novo mRNA cjepivo protiv gripe mFlusiva, koje se u kliničkim ispitivanjima vodilo pod oznakom mRNA-1010, za osobe u dobi od 50 godina i starije. Za osobe u dobi od 50 do 64 godine riječ je o redovitom odobrenju, dok se kod osoba od 65 godina nadalje radi samo o ubrzanom odobrenju na temelju podataka o protutijelima. Hoće li cjepivo starije osobe u kliničkoj praksi doista dovoljno štititi, Moderna tek treba dokazati. Odgovarajuće potvrdno istraživanje trebalo bi trajati do 2029. godine, a završno izvješće predviđeno je za 2030. godinu. Proizvod se, naravno, smije prodavati i primjenjivati i prije toga. Taj je princip industrije cjepiva od vremena korone već dovoljno poznat: stanovništvu se daje nedovoljno ispitani proizvod, dok se važna pitanja naknadno i dalje istražuju.
29 smrtnih slučajeva prema 12 – bez ijedne obdukcije
Posebno neugodno postaje pri uvidu u kliničko izvješće FDA-e o ispitivanju. U sažetoj sigurnosnoj analizi, s nešto manje od 36.000 sudionika u svakoj skupini, u kategoriji „smrt bez pobliže specifikacije“ zabilježena su 23 slučaja među primateljima mRNA-1010 i devet u usporednim skupinama. Ako se tome pribroje dodatno dokumentirani slučajevi iznenadne smrti i iznenadne srčane smrti, omjer iznosi 29 prema 12. Ukupna smrtnost od svih uzroka, sa 102 prema 97 slučajeva, doduše je bila slična, no upravo je nakupljanje nerazjašnjenih i iznenadnih smrtnih slučajeva kod nove platforme cjepiva zapravo moralo aktivirati sve alarme.
Ali to se nije dogodilo. FDA tu pojavu smatra vjerojatno nepovezanom s cjepivom, između ostalog zato što su mnogi preminuli bili stariji i imali prethodne bolesti. Međutim, same usporedne skupine, prema navodima FDA-e, bile su dobro uravnotežene u pogledu prethodnih bolesti. Još je važnije: ni kod jednog od 29 pogođenih primatelja Moderninog cjepiva nije provedena obdukcija. Sama Agencija nedostatak patoloških ispitivanja označava kao značajno ograničenje pri procjeni moguće povezanosti. Dakle, u tim se slučajevima jednostavno ne zna od čega su ljudi zapravo umrli – a zatim se ipak dolazi do zaključka da je povezanost s cjepivom malo vjerojatna. Znanstvena sigurnost izgleda drugačije.
Posebno je znakovit slučaj 76-godišnje žene s koronarnom bolešću srca, fibrilacijom atrija i dijabetesom. Pronađena je mrtva kod kuće dva dana nakon cijepljenja. Nadležni liječnik koji je provodio ispitivanje ocijenio je smrtni slučaj kao povezan s cijepljenjem zbog bliske vremenske povezanosti. Moderna se s time nije složila. FDA je postojeću srčanu bolest proglasila najvjerojatnijim uzrokom, ali je istodobno priznala da se ne može isključiti doprinos upalne reakcije izazvane cijepljenjem. Ni u ovom slučaju nije provedena obdukcija koja je možda mogla razjasniti slučaj.
Šest puta više teških sistemskih reakcija
Ni izvan smrtnih slučajeva Modernin se proizvod baš i ne ističe posebnom podnošljivošću. U velikom ispitivanju faze 3 P304, s ukupno 40.805 sudionika, kod podskupine od oko 6.000 osoba detaljno su bilježene kratkotrajne reakcije na cijepljenje. Najmanje jednu ispitivanu reakciju prijavilo je 75,7 posto primatelja Moderninog cjepiva, u usporedbi sa 46,7 posto kod konvencionalnog cjepiva protiv gripe. Lokalne reakcije pojavile su se u 67,5 posto prema 32,1 posto slučajeva, a sistemske reakcije u 58,0 prema 32,4 posto.
Kod teških sistemskih reakcija 3. stupnja razlika je još izraženija: 5,5 posto kod mFlusive prema svega 0,9 posto kod usporednog cjepiva. Prema definiciji u ispitivanju, te su tegobe bile toliko snažne da su onemogućavale uobičajene svakodnevne aktivnosti. Takve su se reakcije stoga kod mRNA genske injekcije pojavljivale više od šest puta češće. I teške lokalne reakcije bile su znatno češće, s 1,7 prema 0,1 posto. Umor je prijavilo 45,1 posto, glavobolju 37,8 posto, a bolove u mišićima 35,4 posto primatelja Moderninog cjepiva. Gotovo je svaka treća osoba nakon injekcije trebala lijek protiv bolova ili povišene temperature; kod starog cjepiva nije bila ni svaka deseta.
FDA sigurnosni profil unatoč tome smatra „prihvatljivim“. Ta je riječ, barem od vremena korone, dobila primjetno rastezljiv raspon značenja. Novi proizvod znatno češće izaziva izražene reakcije na cijepljenje, pokazuje neuobičajenu pojavu nerazjašnjenih odnosno iznenadnih smrtnih slučajeva i upravo ondje ostavlja golemu prazninu u podacima zbog izostanka obdukcija. Unatoč tome, cjepivo se odobrava.
Velika prednost u učinkovitosti smanjuje se na 0,73 postotna boda
Moderna reklamira 26,6 posto veću relativnu učinkovitost u odnosu na konvencionalno standardno cjepivo protiv gripe. To zvuči impresivno – sve dok se ne pogledaju apsolutne brojke. Među 20.179 primatelja mRNA cjepiva zabilježeno je 411 laboratorijski potvrđenih slučajeva gripe, dok su među 20.124 primatelja usporednog cjepiva zabilježena 557 slučaja. To odgovara stopama obolijevanja od približno 2,04 odnosno 2,77 posto.
Apsolutna razlika stoga iznosi svega 0,73 postotna boda. Čisto matematički, oko 137 ljudi moralo je umjesto standardnog cjepiva primiti Modernino cjepivo kako bi se tijekom te jedne promatrane sezone gripe spriječio jedan dodatni potvrđeni slučaj gripe. Tom razmjerno ograničenom apsolutnom prednošću suprotstavljaju se znatno češće reakcije na cijepljenje. Ni kod sudionika s većim zdravstvenim rizikom stvar nije bila osobito uvjerljiva: ondje je relativna prednost iznosila 22,3 posto, manje nego kod zdravijih sudionika, gdje je iznosila 32,1 posto. Imunokompromitirane osobe bile su isključene iz istraživanja, a krhke starije osobe bile su zastupljene u malom broju. Upravo oni pacijenti za koje gripa može biti posebno opasna stoga uopće nisu odgovarajuće zastupljeni u bazi podataka.
FDA otkriva problem s mjerenjem – i unatoč tome odobrava cjepivo
Za osobe u dobi od 65 godina i starije Moderna je imala još jedan problem. U ključnom istraživanju učinkovitosti mFlusiva je testirana samo protiv standardnog cjepiva protiv gripe sa standardnom dozom. Međutim, američke zdravstvene vlasti za starije osobe prvenstveno preporučuju cjepiva s visokom dozom ili druga pojačana cjepiva. Za redovito odobrenje za starije osobe to nije bilo dovoljno. Stoga se prešlo na ubrzano odobrenje i umjesto toga oslonilo na mjerenja protutijela.
Pritom su ispitivači FDA-e upravo kod tih testova protutijela otkrili moguću sustavnu pristranost u korist Moderne. Za mjerenja su korišteni virusi gripe uzgojeni u staničnim kulturama, koji tehnološki bolje odgovaraju Moderninom proizvodu, dok se usporedna cjepiva proizvode iz jaja. FDA je izričito utvrdila da bi taj postupak mogao utjecati na rezultate u korist mFlusive. Posljedica? Moderna treba ponoviti testove s različitim sustavima virusa. Izvješće o tome očekuje se tek godinama nakon izlaska proizvoda na tržište. I ovdje vrijedi: prvo cijepiti, a potom pomnije provjeravati.
Prvo odbijen, a dva tjedna kasnije iznenada na ubrzanoj traci
FDA u početku početkom veljače uopće nije htjela prihvatiti zahtjev za odobrenje. Report24 je tada o tome izvijestio. Dana 3. veljače Agencija je izdala takozvani „Refusal to File“, između ostalog zbog neprikladnog usporednog cjepiva za starije osobe. Samo dva tjedna kasnije, 17. veljače, Moderna je već imala rješenje: redovito odobrenje za osobe od 50 do 64 godine i ubrzano odobrenje za starije osobe. FDA je zahtjev ponovno prihvatila istoga dana, a potom mu čak dodijelila status „Priority Review“.
Tako se očito vrlo brzo od odbijenog zahtjeva za odobrenje može doći do postupka koji se obrađuje po prioritetu. U lipnju se nadležni savjetodavni odbor jednoglasno izjasnio za pozitivan omjer koristi i rizika, a početkom kolovoza uslijedilo je odobrenje. Nerazjašnjeni smrtni slučajevi time nisu nestali iz dokumentacije. Samo su prebačeni u razdoblje nakon izlaska proizvoda na tržište.
Smrtne slučajeve nastaviti pratiti do 2031. godine
Moderna sada u okviru postmarketinškog istraživanja, između ostalog, mora nastaviti bilježiti smrtne slučajeve, miokarditis, perikarditis, mioperikarditis i Guillain-Barréov sindrom. Protokol istraživanja treba biti dostavljen do kraja 2026. godine, ali istraživanje bi trebalo biti završeno tek krajem 2030. Konačno izvješće predviđeno je za 31. prosinca 2031. To je mnogo vremena, vjerojatno i za mnogo više žrtava cijepljenja. Ali čini se da je to u općem mRNA-hypeu potpuno sporedno.
Zanimljivo je također ono što pacijenti neće pronaći istaknuto u informacijama o lijeku: već uočeno nakupljanje neobjašnjenih smrtnih slučajeva FDA nije uvrstila među nuspojave jer Agencija uzročnu povezanost smatra „malo vjerojatnom“ (a ne, primjerice, „isključenom“). Temelj za tu procjenu čine podaci kod kojih upravo u ključnih 29 slučajeva nije provedena nijedna obdukcija.
Europa je tu tehnologiju već odobrila
U Europskoj uniji mFlusiva se kao samostalno cjepivo protiv gripe još nalazi u postupku odobravanja. Međutim, tehnologija na kojoj se temelji već je odavno prisutna. Europska komisija u travnju je odobrila Modernin mCombriax za osobe u dobi od 50 godina i starije, kombinirano mRNA cjepivo protiv bolesti COVID-19 i gripe. Komponenta protiv gripe temelji se na istoj mRNA platformi.
Time se ponavlja obrazac koji milijuni ljudi od vremena korone predobro poznaju. Uočljivi sigurnosni podaci relativiziraju se statističkim i regulatornim argumentima, otvorena pitanja prebacuju se u postmarketinška istraživanja, a nedostatak dugoročnih podataka nadomješta se izgledom da će se jednog dana znati više. U slučaju mFlusive, u dokumentaciji o odobrenju sada stoji 29 nerazjašnjenih odnosno iznenadnih smrtnih slučajeva, dvanaest u usporednim skupinama, znatno više teških reakcija na cijepljenje te više praznina u podacima koje je i sama FDA priznala.
Cjepivo se od kolovoza 2026. smije prodavati. Odgovori na neka od najvažnijih sigurnosnih pitanja trebali bi stići do 2031. godine. 29 obdukcija koje nedostaju Moderna tada, međutim, više neće moći naknadno provesti.
